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      國家藥監局關于發布無源醫療器械產品原材料變化評價指南的通告

      國家藥監局關于發布無源醫療器械產品原材料變化評價指南的通告
                                      (2020年第33號)


      為加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導,進一步提高注冊審查質量,國家藥品監督管理局組織制定了《無源醫療器械產品原材料變化評價指南》,現予發布。
        特此通告。

      無源醫療器械產品原材料變化評價指南

       

      醫療器械產品獲批上市后,注冊人為進一步提高產品質量、滿足法規及標準要求,或完善供應鏈等原因常需要對產品的生產設備、原材料、生產工藝、檢驗方法、質量控制標準等進行改變。根據醫療器械生產質量管理體系要求,當選用的材料、零件或者產品功能的改變可能影響到醫療器械產品安全性、有效性時,應當評價因改動可能帶來的風險,必要時采取措施將風險降低到可接受水平,同時應當符合相關法規的要求。

      注冊人建立有效的變更控制程序是確保生產管理體系持續改進以實現生產高質量產品的關鍵,也是醫療器械生產質量管理體系中的重要環節。一般來說,變更控制程序包括變更的識別、發起、分析、評審、驗證、確認、批準、實施等環節。其中,對變化內容進行分析、驗證和/或確認、評審是企業應著重完成的工作。

      原材料是醫療器械產品實現其預期功能的重要載體,也是其安全性和有效性的重要保障,使得醫療器械原材料變化的變更控制在各項變更事項中顯得尤為重要。因此,當生產產品所用的原材料發生變化時,注冊人應充分評估原材料變化對最終醫療器械產品可能帶來的影響,以將變化引起的風險降低至可接受范圍,并根據法規要求評估是否需要進行注冊審批。

      本指南旨在給出系統的、具有指導意義的無源醫療器械產品原材料變化進行風險分析的指南性文件,用于指導注冊人規范相關產品的設計開發、注冊申報及質量控制,同時也用于指導監管部門對相關無源醫療器械原材料變化引起的注冊申請的技術審評。

      本指南是對無源醫療器械產品原材料變化的一般評價流程,注冊人應依據具體產品的特性對評價的內容進行充實和細化,還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用,需詳細闡述其理由及相應的科學依據。

      本指南是對注冊人和審查人員的指導性文件,不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指南。

      本指南是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指南相關內容也將進行適當的調整。

      一、適用范圍

      本指南僅適用于無源醫療器械產品原材料變化評價的一般程序,不適用于無源醫療器械產品的適用范圍、規格型號等的其他變化。

      無源醫療器械初包裝材料改變、有源醫療器械中的無源組件原材料改變,以及無源醫療器械因生產工藝的改變而帶來最終產品的生物相容性和/或物理化學特性等的改變,也可以參考本指南執行,比如骨科器械用金屬材料噴砂工藝的改變、牙種植體的表面酸蝕處理工藝的改變等。

      本指南不對材料變更是否需要進行注冊審評審批以及具體注冊形式(如首次注冊、注冊變更)進行規定,企業可參考《醫療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總局令第4號)、《醫療器械注冊單元劃分指導原則》(國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號)等相關法規及指南要求并根據企業產品變化情形進行判定。

      由于醫療器械產品種類多樣、不同產品的風險差異較大等原因,本指南亦不可能將所有產品的所有原材料變化的事項進行窮舉,僅對因原材料變化而應進行的評價思路進行闡述并給出了參考的評價流程(附錄1及變更事項舉例附錄2。對未列舉到的材料變化情形,注冊人可按照評價流程圖要求、參考相關案例并根據企業產品特點參考進行評估。

      二、基本原則

      風險管理貫穿于醫療器械生產質量管理體系全過程,變更控制也應符合醫療器械生產質量管理體系中風險管理的要求,特別是風險分析、風險評價、風險控制以及再評價等。

      針對原材料變化的評價,注冊人首先遵循風險管理的原則,制定有效的風險控制方案并對控制措施的有效性進行分析驗證(包括確認活動)。在采取風險控制措施后,對于任何剩余風險,都應使用風險管理計劃中規定的準則進行評價。如果剩余風險判斷為不可接受,則應采取進一步的風險控制措施或進行風險受益分析,直至接受或拒絕原材料變化。

      在進行具體的風險管理時,注冊人可以參照醫療器械安全有效基本要求清單、醫療器械設計開發相關程序等文件要求進行評估。醫療器械安全有效基本要求清單包括基本要求、采用的方法、客觀證據三個方面,企業可對照清單,考慮變更是否對基本要求造成影響,適當時應通過一定的方法評判其帶來風險大小。

      三、變更決策評估路徑

      需要明確的是醫療器械的種類多樣,所用材料也各有不同,即便是同一種原材料的改變,其在同一器械的不同結構/部位中所發揮的作用不同,當原材料變化時對產品的臨床應用風險影響也各不相同。因此,想通過一個指南給出所有材料改變帶來的風險是不太現實的,但可以參考某些相似的路徑進行簡化。本指南即對常用的路徑進行了描述。

      評價首先要根據醫療器械自身的特性和預期用途,按照風險管理的要求,對照醫療器械安全有效基本要求清單、設計開發及變更控制程序要求等相關文件,識別所有原材料變化可能帶來的危險(源)或傷害,然后對每種風險進行不同的驗證和評估,比如通過已有數據及信息的搜集論證、實驗室研究等,必要時還應通過動物實驗甚至臨床評價進行論證。當風險被評價為不能接受時應制定措施降低或控制風險,甚至拒絕原材料變化。需要說明的是,當完成變更后還應繼續通過不良事件監測等手段對醫療器械風險信息進行收集、評價、干預、控制等,最大限度地控制醫療器械潛在的風險,才能保證醫療器械安全有效。

      一般來說,原材料變化可能對醫療器械的產品性能、生物相容性、生物安全性、滅菌/消毒效果及殘留、有效期等產生影響。實驗室研究、生物學評價或臨床評價等均是驗證風險控制措施有效性的手段。注冊人宜先通過已有數據及信息對已識別風險所實施控制措施的可行性及有效性進行評審。當證據不足時,需通過實驗室研究等前期研究對已識別風險所實施控制措施的有效性進行驗證。只有在前述研究不足時,才考慮通過動物實驗開展進一步驗證,必要時還應進行臨床評價,對于動物實驗研究和臨床評價的決策可參考相關指南規定。

      實驗室研究一般指針對非活體動物/人體開展的研究,為便于討論,本指南將非生物學評價、非動物實驗的其他臨床前研究統一在實驗室研究部分進行闡述,比如有效期、滅菌/消毒效果及殘留(如適用)、性能研究等。

      (一)判斷材料變化形式

      參考附錄1決策路徑要求,注冊人應首先判斷產品原材料是否發生變化。一般來說,產品原材料發生改變一般包括以下幾種情形:一是原材料類型的改變,如管路類材料由聚氯乙烯變成聚氨酯等;二是材料組分和/或配比發生改變,如聚氯乙烯材料中增塑劑、抗氧化劑的成分和/或比例改變,雖然材料類型仍為聚氯乙烯,但材料的性能已經完全不同;三是材料制備工藝的改變,比如某些橡膠材料的硫化工藝、金屬材料的鍛造工藝、透明質酸鈉的提純方法等的改變。除此之外,還會存在其他可能涉及前述類型的改變,如原材料制造商、牌號等的變化。具體可參考附錄2舉例。

      值得注意的是,醫療器械生產企業有義務通過各種方式獲得原材料變化的具體內容。當某些情況下不能獲得原材料組成成分信息時,可通過相關標準及文獻或者適當的化學分析提供進一步的證據;瘜W分析的過程、方法及要求等可參考相關標準及相關指南(如相關原材料標準、GB/T 16886系列標準、可瀝濾物相關指南等)。

      (二)生物學評價

      一般來說,注冊人應首先判斷變化材料是否與人體發生直接或間接接觸。需要說明的是某些器械可通過關聯路徑(如液體或氣體)接觸人體組織或人體成分,那么這種材料應被認為與人體間接接觸。還有一部分醫療器械,雖然不直接接觸人體,但仍需考慮生物學危害(如接觸配子、胚胎的體外輔助生殖用器械)。盡管大多數植入物材料與患者接觸,也存在例外情況。例如,某些植入式產品會與人體組織或體液直接接觸,但植入物內部的某些組件由于被密封不與患者接觸,那么這類材料可被認為不與人體接觸。

      其次,注冊人應對任何材料變化進行評估以判斷是否引發任何新的生物學危害。風險評估過程根據材料變化的類型、材料在器械中發揮的作用特點,并充分考慮申報器械的臨床應用、接觸時間、接觸性質等進行,某些情況下還應考慮因材料變化造成的某些物理特性(幾何構造、顆粒等改變,進而帶來的潛在生物相容性風險,具體可參考ISO/TR 15499-2016《醫療器械的生物學評價在風險管理過程中進行生物評價的指導》、GB/T 16886系列標準等文件中的生物相容性的風險評估要求。

      在進行危害識別過程中應注意文獻資料的收集評估,以識別出與使用器械相關的特殊風險或可能的風險消減措施。例如,如果注冊人擬新引入一種原材料,而參考文獻指示該材料中的某種成分具有潛在的致癌性風險,則應對特殊風險開展評價,必要時拒絕變化。

      在進行生物學評價過程中,注冊人應判斷是否使用了與已上市類似器械相同的材料(包括接觸時間及接觸性質等)。如果注冊人使用的材料與已上市的類似器械相同,并且,該類似器械不存在上市后引發生物相容性問題的證據,那么注冊人可以認為原材料改變帶來的生物學風險已得到了控制。在與獲批相似器械進行比較時宜考慮已在中國境內獲得醫療器械注冊證的器械材料的相關數據和信息,因為可能無法獲取其他制造商或供應商完整的制造和加工工藝,注冊人利用本企業生產產品的數據和信息將更加有意義。

      值得注意的是,前述與已獲批類似器械相同指的是應具有相同的配方或化學成分,并且應使用相同工藝(包括滅菌工藝)的器械(應與含有該材料的最終器械進行比較,而不是在原料之間進行比較),或通過充分的化學表征及毒理學等評價手段獲得其與已進行評價的器械材料具有等同性,或具有更低的風險。此外,發生材料變更的器械或組件的物理特性、聚合物固化時間等物理特性也應屬于評價的因素。

      如無法與已獲批相似器械進行有效對比時,注冊人針對已識別出生物學危害參考相關標準及指南進行生物學評價(如GB/T 16886系列標準、YY/T 0268系列標準等)。

      (三)實驗室研究

      醫療器械原材料變化除通過生物學評價評估其可能的生物學危害之外,還宜對照產品安全有效性清單要求、設計開發程序等文件,通過實驗室研究評估變化對產品性能、滅菌、有效期等的影響。

      首先,注冊人應考慮原材料改變是否影響相關組件或最終產品的理化性能、使用性能等。

      其次,還應參考安全有效性清單、設計開發程序要求等文件規定,考慮前述性能風險之外的其他風險,比如消毒/滅菌效果及殘留、有效期等均應在考慮范圍之內。比如某些管路類產品由聚氨酯變更為聚氯乙烯(PVC),鑒于不同材料的老化性能有所不同,應對此類變更后產品的有效期影響進行評估。

      不僅是材料類型的改變需要考慮前述影響,材料組分或者牌號的改變時也應考慮,比如不同配方PVC制品中的增塑劑含量有所不同,體現在最終醫療器械成品的增塑劑溶出量也有所不同,因此,改變牌號或材料的組分還應考慮可瀝濾物的影響。

      (四)動物實驗及臨床評價

      當生物學評價和實驗室研究結束后,應評價其風險是否可接受。只有當前述研究不足時,才考慮通過動物實驗開展進一步的驗證,具體原則和要求參考醫療器械動物實驗研究相關技術審查指導原則。

      某些材料的改變可能產生臨床的影響,這種影響又無法通過前述實驗室研究/生物相容性和/或動物實驗評價進行充分評價,則應考慮進行臨床評價。

      如果材料變更后產品仍屬于豁免臨床試驗目錄產品,則可以不進行臨床試驗驗證,但注冊人應根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》(國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號)進行評價。

      如材料變更后產品不在豁免目錄,則應考慮其是否和已獲準上市產品在基本原理、結構組成、制造材料、生產工藝、性能要求、安全性評價等方面基本相同,或者差異性不對產品的安全有效性產生不利影響。具體可參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》規定。

      上述評價路徑均無法充分驗證因材料變化所帶來的風險,則還應進行臨床試驗驗證。

      (五)風險評價及控制

      需要說明的是,當風險評價認為存在風險時,應根據YY /T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》等標準要求繼續通過風險控制措施、風險受益分析等手段進行評價,直至拒絕變化或降低風險至可接受水平。

      我國已實施醫療器械主文檔制度,不管原材料制造商是否已進行主文檔登記,醫療器械注冊人作為醫療器械產品質量的責任方,均應與原材料制造商簽署責任義務協議,并對任何可能對最終醫療器械產生影響的原材料改變進行充分評估。建議注冊人充分利用醫療器械主文檔中關于原材料的相關技術資料開展評價工作。

      最后,風險管理應貫穿于醫療器械產品整個生命周期,變更后產品上市后也應繼續通過不良事件監測等手段對醫療器械風險信息進行收集、評價、干預、控制、預防,最大限度地控制醫療器械的潛在風險,確保醫療器械產品安全有效。

      、參考文獻

      1.FDA.Deciding When to Submit a 510k for a Change to an Existing Device[EB/OL].

      2.醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分:決策原則(國家藥品監督管理局通告2019年第18號)

      3.FDA.Deciding When to Submit a 510k for a Software Change to an Existing Device[EB/OL].

      4.FDA:30-Day Notices, 135-Day PremarketApproval PMA Supplements and 75-Day Humanitarian Device ExemptionHDE Supplements for ManufacturingMethod or Process Changes[EB/OL].

      5.YY/T 0316-2016 醫療器械風險管理對醫療器械的應用

      6.GB/T16886.1-2011醫療器械的生物學評價-1部分:風險管理過程中的評價與試驗中的相關生物相容性的風險評估要求

      7.ISO 14971,Medical Devices -- Application of Risk Management to Medical Devices.

      8.ISO/TR 15499-2016,Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process.

      9.FDA:Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process"[EB/OL].

      六、編寫單位

      本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。


      附錄1

      無源醫療器械產品原材料改變評價流程

       


      附錄2

       

      常見無源醫療器械產品原材料變化評價舉例

       

      醫療器械種類繁多,按照其與人體接觸時間的不同,可分為短期、長期及持久接觸類產品,按照與人體接觸性質分類,可分為表面接觸器械、外部接入器械和植入器械。所用材料更是多種多樣,按照器械所用材料種類可分為高分子材料、金屬材料、無機非金屬材料等,高分子材料包括聚氯乙烯、聚氨酯、苯乙烯類熱塑性彈性體等,金屬材料包括不銹鋼、鈦合金等,無機非金屬材料包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣等。

      一方面,相同類型原材料其組成、配比及加工方法的不同可能會對最終醫療器械產品產生不同程度的影響。比如改變聚氨酯聚合物合成所用單體組分及分子量都會對最終聚氨酯材料的性能產生影響,進而對最終醫療器械產品的物理化學性能和生物相容性產生不同的影響。再比如聚氯乙烯材料,一般由聚氯乙烯聚合物和一定比例的添加劑組成,常見的添加劑包括增塑劑、抗氧化劑、穩定劑等。所以,同是聚氯乙烯材料,其組成組分及含量可能完全不同。

      另一方面,醫療器械產品通常包括多種組件,每種組件在器械中所發揮的作用各不相同,且每種組件的材料可能有所不同。所以不同組件的相同材料的變更對產品的安全性、有效性產生的影響也有所差異。

      所以,在進行因產品材料變化引起的風險評估過程中,注冊人可根據產品原材料變化的具體情形、材料在醫療器械中發揮的作用以及醫療器械產品預期用途、接觸方式、接觸時間等風險因素進行綜合分析評判,合理利用各種手段進行風險評估,最大限度降低變化帶來的可能風險。

      (一)原材料類型的改變

      一般來說,原材料類型的改變需要結合原材料變化情況、原材料所在組件在器械中發揮的作用、材料變化對產品性能產生的影響程度等情況進行綜合判斷。具體示例如下:

      1.中空纖維血液透析器

      中空纖維透析器一般由外殼、透析膜、封裝膠、端蓋、密封圈等組成,用于腎衰竭患者的血液透析治療。

      中空纖維膜與人體循環血液發生直接接觸,是透析器產品發揮作用的基本載體,因此膜材料發生改變,按照附錄中評價流程,則需要進行生物學評價以確保不會產生生物學風險。除此之外,由于新材料的使用,其對產品的物理、化學和生物學性能均產生影響,還應進行其他實驗室研究,特別是對產品有效期、可瀝濾物等都需要重新評估。但充分的實驗室研究和生物學評價并不足以消除其所有潛在的風險。比如,由于該類產品與循環血液接觸,材料與血液的相互影響以及臨床清除性能等無法通過實驗室研究及生物學評價完全驗證,因此還需要通過臨床評價的方式評價其安全有效性。

      但如果是透析器外殼材料的改變,其材料的改變不會對透析器最主要的清除及濾過性能產生實質性影響,因此材料改變帶來的評價一般可通過常規的實驗室研究完成,不需要通過臨床試驗的方式評價其新增風險。

      2.面部植入材料

      整形用面部假體由膨體聚四氟乙烯變更為硅橡膠,屬于醫療器械主體材料類型發生變更。兩類材料制備的面部植入體在理化性能方面存在較大差異,例如膨體聚四氟乙烯材料屬于高分子樹脂,表面有微孔,具有高強度耐腐蝕等優點,硅橡膠材料屬于彈性體,存在較好的彈性,表面往往較光滑。鑒于兩者化學組成、生產工藝、高分子結構完全不同,此種變化情況,注冊申請人應提交產品理化性能的研究資料、生物學評價資料等?紤]到整形用面部假體材料的變化對于填充整形效果、局部植入異物反應等安全性指標存在較大影響,還需要進行規范的臨床評價。

      3.球囊擴張導管

      球囊擴張導管外管材料由聚氨酯變更為聚醚嵌段聚酰胺,應開展實驗室研究評價產品性能的變化情況,重點關注物理性能(模擬使用、推送性能、抗扭轉性、追蹤性能等)及化學性能,另外應重新開展生物學評價。評價產品是否有新增的臨床風險時,注冊申請人可重點關注變化前后產品性能的對比分析數據,分析變化情況對產品安全性有效性是否造成不利影響。

      4.椎間融合器

      椎間融合器作為骨科植入性醫療器械,是實現脊柱相鄰椎間隙融合的永久植入物,其安全性和有效性直接影響相鄰椎體骨性融合的效果。

      由于融合器是屬于與人體骨/組織發生直接接觸的產品,如材料類型發生改變,如鈦制椎間融合器變為PEEK椎間融合器,按照附錄中評價流程,需要進行生物學評價。除此之外,由于新材料的使用,其對產品的力學和生物學性能均產生影響,還應進行其他實驗室研究,如:沉陷試驗、動靜態壓縮、剪切試驗等。但實驗室研究和生物學評價并不足以證明其有效性,比如,由于新材料選用,融合器植入后的椎體間骨融合效果無法通過實驗室研究及生物學評價完全驗證,因此還需要通過臨床評價的方式評價其安全有效性。

      5.骨科手術工具手柄

      聚縮醛變成膠木手柄,在滿足使用和反復滅菌要求的情況下,可以不進行臨床評價。

      (二)材料組分/配比發生變化

      鑒于材料的復雜性,雖然有些材料名稱未發生變化,但其組分或者配比已發生改變,比如聚氯乙烯材料中所用的添加劑的改變等。根據變化發生的部位可分為主要組件材料的改變和次要組件材料的改變,參考附錄中的路徑基本與前述材料特征的改變相似。

      1.一次性使用輸液器

      一次性使用靜脈輸液器一般包括靜脈針或注射針、針頭護帽、輸液管路、藥液過濾器、流速調節器、滴壺、瓶塞穿刺器、空氣過濾器等組成,用于靜脈輸液。因輸液管路為輸液器的主要組件,且其與藥液直接接觸,屬于產品風險點,審評時屬于關注重點。

      聚氯乙烯材料一般包括聚氯乙烯聚合物、增塑劑、抗氧化劑、穩定劑等成分組成,且增塑劑比例一般占比30%以上,當該類產品的增塑劑發生改變時,需要根據產品風險特點確定評價路徑。比如由于輸液器中的聚氯乙烯管路和藥液直接接觸,且管路屬于產品的主要部件,評估的流程與前述相似,值得指出的是,由于絕大部分輸液器產品均屬于豁免臨床試驗的產品,因此,即便是管路中材料的組分含量的改變,一般也不需要進行臨床驗證。

      2.可吸收縫合線

      可吸收縫線主要包括羊腸線和合成纖維線兩大類,用于手術期間的組織縫合。其中合成纖維線材料品種較多,如PGLA、PDO等。

      PGLA縫合線為例,PGLA也就是乙交酯丙交酯共聚物,可通過調整乙交酯丙交酯的比例,獲得不同降解性能和力學性能的縫合線。如果企業調整了其中PLAPGA的比例,則會導致縫線降解性能、力學性能等材料學特征的不同,該性能的差異除了進行實驗室研究外,還應進行充分生物學評價以及動物實驗研究。同時,由于變更配方后的材料性能差異,導致其臨床使用部位及其安全有效性的不同,還應進行臨床評價,驗證其是否滿足臨床安全有效性的要求。

      3.角膜接觸鏡護理液

      膜接觸鏡護理液包括氯化鈉、磷酸鹽等成分。若申請人將護理液中各成分的比例進行調整,屬于醫療器械主體材料的組分/比發生變化。建議開展pH、滲透壓、黏度等理化性能的測試,同時驗證與鏡片的物理相容性、產品穩定性及清潔率等可能影響的產品功能。鑒于組分/配比的變化對產品功能可能造成影響,建議通過實驗室性能研究重點評價申報產品與市售產品在功能方面的差異,必要時開展進一步的臨床評價以分析變化情況對產品臨床應用時安全性有效性是否帶來不利影響。

      4.彩色角膜接觸鏡

      彩色角膜接觸鏡用于矯正近視并改變虹膜顏色,產品分為不同種顏色的鏡片,相互之間涉及染料成分及配比的不同。若角膜接觸鏡中使用的染料成分/配比發生改變,應提供新增染料的安全性數據,包括該染料在醫療器械方面的臨床使用史、接觸鏡萃取試驗資料等,對于萃取率限量要求進行重新驗證。另外考慮重新進行生物學評價及褪色試驗等研究。若上述臨床前研究資料充分,可不需要通過臨床評價進一步收集產品安全性及有效性證據。

      5.人工關節用丙烯酸骨水泥

      該類產品一般由粉體與液體兩部分組成,粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構成的聚合物粉體、引發劑過氧化二苯甲酰、顯影劑二氧化鋯或者硫酸鋇、抗生素、著色劑等;液體中含有甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體、活化劑N,N-二甲基對甲苯胺、阻聚劑對苯二酚、著色劑等。

      丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比改變,產品性能及工作特性也會產生相應改變,這種改變僅通過實驗室研究、生物學評價等無法評估其風險或驗證其與改變前的產品等,同時,這種情況下有必要通過臨床評價評估其關節固位的有效性。

      (三)原材料的制備工藝的改變

      醫療器械所用原材料主要包括高分子、金屬材料等。以合成高分子材料為例,其材料制備過程一般包括聚合物聚合、混合、造粒等過程,常見聚合物的聚合方式又可分為加聚反應和縮聚反應等方式,聚合方式、引發物的不同等均對聚合物的聚合度等產生影響,進而造成合成高分子材料的性能差異。

      在醫療器械注冊人獲知原材料制備工藝改變的前提下,注冊人應按照附錄1中評估路徑并根據產品特點充分評估材料制備工藝差異對產品性能的影響。

      例如,硅橡膠植入物材料由雙組份加成硫化變更為熱硫化,該硫化方式的變化預期將對產品物理性能、化學性能及生物相容性造成影響,企業應提供相關研究資料。例如乳房植入體的殼體材料硫化方式變化,產品應考慮殼體扯斷伸長率、殼體拉伸永久形變、殼體抗撕裂性能、殼體耐磨性能、植入體抗沖擊性能、靜態破裂性能、疲勞性能等。該硫化方式的變化預期影響產品的化學性能,例如干燥失重、微量元素、蒸發殘渣、酸堿度、紫外吸收、重金屬總量、D4D5等小分子硅氧烷的殘留限量,針對加成硫化方式的硅橡膠需考慮還原物質項目,而針對熱硫化的硅橡膠需測試過氧化物項目。鑒于硫化方式的變化對產品理化性能影響較大,建議對產品的安全性及有效性開展規范的臨床評價。

      TC4鈦合金塑性加工材在骨科植入領域得到廣泛應用,隨著技術的進步,部分由傳統鍛造制備工藝制造的產品,如人工髖臼杯、定制型假體等,如采用增材制造技術可實現多孔與實體結構的結合,但制備工藝的改變,會帶來產品彎曲疲勞性能的下降和金屬離子析出的風險,除進行相關力學性能驗證和生物學評價外,還需采用臨床評價的方式證明其安全有效性。

      (四)其他相關變更

      生產醫療器械用原材料除前述材料類型、材料組分的改變、制備工藝外,實際還會存在其他具體涉及原材料的改變形式,這些變化形式可能涉及前述三種變化情況,舉例如下:

      1.原材料制造商發生改變

      出于生產的需要,對于同一種原材料,注冊人常常會采用兩個或兩個以上的原材料制造商供貨,或在產品獲批后對其材料制造商進行變更,以確保生產的穩定進行。但對于某些材料特別是對于高分子材料而言,不同制造商商的同一種原材料的組分可能差異較大,甚至相同的高分子聚合物和添加劑組成及比例的不同、聚合物的聚合方式、聚合度等的不同,也會對產品的性能產生較大的影響,因此,對醫療器械原材料制造商改變應區別對待。

      對制造商進行改變時,注冊人首先需對新增制造商按照生產企業采購控制程序要求進行質量控制,如簽訂外購協議(包括質量協議)、原材料制造商提供原材料質量控制標準、原材料檢測報告、原材料制造商資質證明等。如無法確定兩個制造商所用原材料的組分、含量、合成方式相同或者新制造商提供原料相關風險低于原制造商提供原料的情況下,一般還應提供的資料包括:對不同來源原材料制成的產品分別進行性能驗證/確認和風險評估(包括生物學評價),以確保兩種來源原材料制成的產品性能一致,且均符合安全有效性要求。必要時,還應進行臨床評價,具體可參照前述材料改變部分論述。

      例如,骨科植入類產品所用金屬材料,如符合GB/T13810標準的TC4鈦合金塑性加工材,因已有成熟國標行標,生產企業在采購時,在保持符合的標準和原材料牌號不變的情況下,制造商A換為制造商B時,經過供應商評估,在滿足生產質量體系規范的情況下,更換原材料制造商。

      骨科植入類產品所用PEEK材料,不同制造商提供的原材料雖然符合YY/T0660《外科植入物用聚醚醚酮PEEK聚合物的標準規范》標準,但標準中只規定了此類聚合物的基本要求,不同制造商、不同牌號的PEEK材料在理化參數及性能上存在差異,當企業更換制造商或材料牌號時,除通過實驗室研究及生物學評價說明其差異可接受外,還需要通過臨床評價的方式證明其安全有效性。

      硅橡膠乳房植入體內容物凝膠的制造商發生變更,若變化前后的兩個制造商均有硅凝膠材料主文檔進行過備案,審評時可分別調取主文檔材料對硅凝膠材料的助劑使用情況、理化性能情況進行對比分析,初步掌握因制造商變化而造成的材料實質變化情況,確定風險點,進一步要求注冊申請人有針對性的提供研究資料。

      2.原材料牌號的改變

      對于部分金屬材料來說,由于有國際上公認的牌號,所以改變制造商但不改變其牌號,對其產品性能影響不大,一般不需要額外的評估。但如果是牌號的改變,某些情況下是由于標準的升級而帶來的牌號改變,但其實際組分與原來完全相同,則可以認為其未發生變化。但如果牌號改變的同時伴隨著組分的改變,則需要根據具體的變更情形參考流程圖要求進行評價。

      對于高分子材料而言,由于國際上沒有統一的牌號,都是由企業根據產品特點自定,因此原材料牌號的改變,企業一般需要根據實際的改變,參考前述材料改變的評價路徑具體問題具體分析、評價。

      其他如原材料制備所用材料的來源改變、材料物理形態的改變、控制標準的改變(包括質量控制項目、控制要求和檢驗方法等)、涂層改變等涉及制造最終醫療器械所用材料的改變項目,均可參照上述評價過程進行。

        

       



       
       
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